最近，發表在頂尖學術期刊《Nature》上的一篇有關“血腦屏障”（blood brain barrier，BBB）的研究論文，引起了巨大的反響。作者是來自斯坦福大學醫學院的科學家們，他們在比較了年輕小鼠和老年小鼠的大腦后，發現了一個令人意外的現象。
專家評論：“這一發現將改變我們以往對血腦屏障的認知及其隨年齡變化的認識”。
早在19世紀末，當時德國科學家Paul Ehrlich將一種染料注射到小鼠血流中時，讓他非常驚訝的是，但是除了大腦和脊髓，這種染料能夠進入小鼠機體所有的組織。
后續的研究顯示，除了染料，血流內的很多物質，比如致炎因子、大分子藥物等，都會被這層“血腦屏障”所阻擋，無法輕易滲透進腦組織。 隨著年齡增長，血腦屏障也可能出現“滲漏”問題，就像年久失修的水管一樣。近年來的一些研究發現，血腦屏障的通透性變大與認知功能衰退有一定關系，例如在腦外傷、阿爾茨海默病患者當中，一些有神經毒性的蛋白質分子就更容易從血管“漏”進腦組織，而這可能是造成病變的重要因素。 血腦屏障就像是一道“圍墻”，它保護了大腦免受傷害，但也為藥物的輸送制造了困難，重要性不言而喻。 在這項新的研究中，科學家們采用了新的示蹤方法，結果卻發現，大腦在年輕健康時，血腦屏障的滲透性其實并不差！血液中的大量蛋白質能順利進入大腦，速率會比進入老年大腦更快，數量也更多。 Tony Wyss-Coray教授領銜的研究小組并沒有采用注射外源示蹤劑的方法，而是采用了新的方法。他們給數百種構成血漿的內源蛋白質打上了化學小標簽，然后追蹤這些蛋白質在小鼠全身的活動軌跡，尤其是與血腦屏障的相互作用。 他們由此發現，在年輕健康小鼠中，進入大腦的血漿蛋白數量要比以前認為的多得多。而在年老的小鼠中，滲透到腦中的血漿蛋白含量卻比較低。 這個結果令人驚訝，因為使用外源性示蹤劑的多項研究表明，血腦屏障通透性隨年齡增長而增加，并強調這種增加是導致年齡相關認知能力下降的一個因素。 這一看似矛盾的結果，經過研究人員對蛋白運輸機制的進一步研究得到了解釋。原來，構成血腦屏障的主要成分——血管內皮細胞，能夠限制蛋白質進出，因為這些細胞上分布著很多受體。
在年輕大腦中，這些受體與特定的蛋白質結合，被“快遞打包盒”包裹，形成一個“囊泡”，好比一個打包好的“快遞”，能載著內源蛋白質穿越細胞。而在老年小鼠中，“快遞打包盒”明顯減少，不需要打包盒包裹的蛋白變得更多了。 早前使用外源性示蹤劑的研究可能只測量了無需打包的蛋白質快遞，而忽略了絕大多數需要打包盒包裹的蛋白質。而這些被包裹的蛋白質會大量的滲透到年輕的大腦中。 為了了解血腦屏障運送蛋白質的機制，研究人員還對內皮細胞表達的基因進行了篩查，尋找影響血漿蛋白轉運的基因。這些基因或許有助于找出蛋白受體（快遞打包盒），從而幫助藥物分子穿越血腦屏障作用于大腦。 研究者們找到了一種基因Alpl，發現它的表達在老年小鼠的內皮細胞中增加，當用藥物抑制Alpl編碼的蛋白（一種磷酸酶）后，可以增強“運鐵蛋白受體”的遞送能力。 運鐵蛋白受體（transferrin receptor）是血腦屏障中的一種“帶貨”受體，藥物研發人員設法讓這種受體扮演“快遞打包盒”的角色，把大分子藥物帶入大腦 。然而“快遞打包盒”的有效性也會隨著年齡的增長而降低。 如此看來，年輕健康的大腦和衰老大腦相比，血腦屏障輸送蛋白的機制存在明顯差異，這不僅幫助了研究人員理解血腦屏障在阿爾茨海默癥等涉及認知功能下降的疾病中的關鍵作用，還有可能帶來新的方法幫助把藥物輸送至大腦。 參考資料： AndrewC. Yang, Marc Y. Stevens, Michelle B. Chen.et al.Physiological blood–brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis.Nature(2020). END
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