01
AD 病因未明，尚無良好的預防手段，目前僅有針對該病癥的緩解藥物，沒有有效的治療途徑來阻止甚至延緩癡呆病程的進展。因此，AD 的早期診斷已成為AD 防治工作的重點。
AD 的臨床診斷耗時繁瑣，需要結合臨床評估、心理測試、影像學檢查等，以排除其他神經系統疾病。最新指南明確將生物標記物作為AD 臨床診斷的指標，尤其在AD發病早期，幾乎是唯一手段。
因此，尋找高敏感性和特異性的生物標志物用于早期診斷是目前AD 研究領域的重要目標。
02
AD早期診斷的生物標志物
上表中生物標志物涵蓋前β淀粉樣蛋白代謝標志物，病理纏結標志物，神經系統退行性疾病相關標志物，膠質細胞炎癥反應相關標志物，氧化應激反應生物標志物，遺傳易感標志物等。
AD生物標志物的樣本來源及臨床應用
腦脊液（CSF）
CSF 充滿在各腦室、蛛網膜下腔和脊髓中央管內，具有緩沖、保護、運輸代謝產物和維持顱內壓的作用。若中樞神經系統發生病變，神經細胞代謝紊亂，將使腦脊液的性狀和成分發生改變，因此腦脊液是AD生物標志物的豐富來源，如圖1所示。
圖1 AD 生物標志物及樣本來源
目前，絕大部分的AD 生物標志物研究都集中在CSF 樣本來源，然而，CSF 的采集是一種侵入性的采樣方式，受試者順應性較差，可能引起部分人群偶爾的不適或副作用，限制了其在AD早期人群中的推廣應用。
血液
AD患者大腦中Aβ、Tau 蛋白的積聚總是伴隨著其他組織的病理生理變化。AD患者與正常對照或AD不同發病階段存在顯著性差異的生物標志物（黑色），不存在顯著性差異的生物標志物（灰色）。（上圖1所示）
血液含有蛋白質、多肽、核酸、脂質和其他代謝物，且血液標本獲取方便、侵入性小，因此基于血液的生物標志物將有助于闡明AD 的復雜性和異質性，并且能提供一種快速、非侵入性且成本低廉的早期檢測策略。
尿液
與受體內平衡機制調節而穩定的血液不同，尿液可以更早積累多種與疾病相關的代謝變化。一項對腦部疾病的尿液生物標志物研究表明，尿液是腦部疾病生物標志物的潛在來源。
此外，尿液獲取無創便捷且可重復，有利于監測疾病進展，是疾病早期生物標志物檢測的理想體液標本。已有研究顯示尿液AD7c-NTP 水平在預測認知功能障礙患者的Aβ沉積方面具有高特異性和中度敏感性。
唾液和鼻粘膜
唾液由唾液腺和黏液膜分泌，Tau 蛋白在唾液腺中高度表達，APP 和Aβ42 在人唾液上皮細胞中表達。唾液作為體液易于獲得，已有科研人員通過唾液來尋找AD相關生物標志物。
另外嗅覺功能障礙是各種神經退行性疾病的早期和常見征兆，大約90％的AD患者存在嗅覺障礙。有證據顯示，嗅覺障礙程度可用于預測患者從MCI轉化成AD 的可能性。
在正常老年人中具有嗅覺障礙的患者認知下降得更快，并且與癡呆和神經變性疾病的發病相關。因此，鼻黏膜可以成為AD 生物標志物檢測的潛在樣本來源。
03
隨著人口老齡化的加劇，AD 已成為影響人類健康的重大公共衛生問題。AD 致病機制研究不斷深入，使得越來越多的生物標記物被發現并應用于臨床。
基因組學、轉錄組學、蛋白組學及代謝組學等高通量組學技術的發展，加速了新型生物標志物的研發。尤其是代謝組學，通過磁共振波譜和質譜等技術，監測代謝產物圖譜的動態變化，在篩選疾病相關生物標志物上顯示出較大優勢，在闡明AD的分子致病機制及其導致的病理生理變化方面具有廣泛的應用前景。
CSF是AD 診斷的重要樣本來源，具有高特異性和敏感性。而血液、尿液、唾液和鼻黏膜等樣本來源的深入研究，將提高AD早期診斷的可操作性，利于臨床推廣應用。
針對現有生物標志物，開發AD新型診斷技術，建立標準化檢測方法，提高AD的鑒別診斷效率是AD研究仍需努力的方向。
資料來源：
[1] Patterson C. The World Alzheimer Report 2018, The state of the art of dementia research: New frontiers[R]. London：Alzheimer’s Disease International (ADI), 2018:7.
[2] Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, and care[J]. Lancet, 2017,390（10113）.
[3] Alzheimer's Association. 2016 Alzheimer's disease facts and figures [J]. Alzheimers Dement, 2016, 12（4）.
[4] Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et a1. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2018, 14（4）:536.
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主題：“老年癡呆治療與康復”
7月3日晚19:30
王展航主任醫師
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